Descripción de los mecanismos del tráfico intracelular (núcleo-citoplasma-membrana plasmática) del canal TRPV4; mecanismo molecular y funciones celulares implicados.

En los últimos años se ha evidenciado que los canales iónicos además de encontrarse en la membrana plasmática, también se expresan en compartimentos subcelulares donde participan en una gran variedad de funciones tanto en células excitables como no-excitables. Los canales iónicos (incluso los canales activados por voltaje expresados en tejidos no-excitables) se están utilizando como marcadores tumorales, lo cual sugirió su papel directo en la regulación de la proliferación y la diferenciación celular.

Recientemente, en mi laboratorio describimos la presencia del canal catiónico TRPV4 en el núcleo en modelos celulares epiteliales como las células RCE1-3T3 (epitelio corneal) y MDCK (epitelio renal).  Demostramos que el canal es funcional y su activación específica induce el aumento de Ca⁺² en el núcleo. También reportamos por primera vez que TRPV4 interactúa directamente con β-catenina, un regulador transcripcional de la vía de señalización Wnt, fundamental en el control de la embriogénesis, la organogénesis y la homeostasis celular. TRPV4 interactua con β-catenina en el núcleo en células no diferenciadas y la activación del canal moviliza ambas proteínas fuera del núcleo en dónde se separan. La interacción de estas proteínas se disrumpe al activar al canal.

Existen poco más de 60 mutaciones en TRPV4 que se han asociado a enfermedades en humanos (canalopatías) aunque los mecanismos subyacentes afectados aún se desconocen. Estas enfermedades son principalmente displasias esqueléticas, neuropatías periféricas y artropatías.

Nuestros resultados más recientes indican que TRPV4 tiene una señal de localización nuclear y una de las mutaciones que produce displasia esquelética en humanos, evita la salida del canal del núcleo celular, sugiriendo que el tráfico intracelular de TRPV4 en esencial para su correcto funcionamiento celular.

Los proyectos que actualmente desarrollamos en el laboratorio son:

La descripción de la cinética del tráfico intracelular del canal.  La identificación de diferentes isoformas del canal expresadas en líneas celulares derivadas de tejidos humanos. El análisis de la participación directa o indirecta del canal catiónico TRPV4 en el incremento de Ca⁺² nuclear.